【会议活动】药石科技亮相CBA-China会议：PROTAC技术前沿进展全景回顾

转自：PharmaBlock药石科技

2025年6月27-28日，2025美国华人生物医药科技协会（CBA-China）中国年会在苏州国际博览中心盛大召开。药石科技药物化学副总监罗志基博士受邀担任主讲嘉宾，以《PROTAC 技术在药物发现和开发中的新思路与实践》为主题，系统阐释蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的发展脉络、临床转化突破及未来应用图景。

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技术演进：从实验室突破到临床里程碑

罗志基博士首先梳理了PROTAC技术的发展脉络。2001至2018年间，随着 MDM2配体、VHL与CRBN机制的验证，以及2013年PROTAC-E3连接酶-靶蛋白三元复合物晶体结构的解析，该技术的科学基础逐步夯实。2019年成为关键转折点：Arvinas的ARV-110（靶向 AR）与ARV-471（靶向 ER）相继进入临床I期，首次在人体中验证了PROTAC的可行性；同年ARV-110进入II期试验，彻底点燃领域研究热情。

截至 2025年6月，全球已有3款PROTAC药物迈入III期临床：除Arvinas 的 ARV-471外，还包括BMS的AR降解剂BMS-986365与百济神州的BTK降解剂BGB-16673。其中ARV-471于今年6月向FDA提交上市申请，成为PROTAC领域首个里程碑事件。

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临床实践与成药性突破：数据背后的技术革新

（一）临床进展与给药方式革新

罗志基博士分析，当前全球在研PROTAC分子经审批进入Ⅰ期约30余款，75%采用口服（PO）给药，颠覆了早期"大分子难成药"的认知。从适应症看，90%仍集中于肿瘤领域，靶点以BTK、AR、ER为主，但非肿瘤领域已现探索苗头——如靶向IRAK4的分子首次进入肿瘤外适应症临床。

（二）分子优化的实战案例

以ARV-471为例，通过将E3连接酶配体VHL转向CRBN，并优化linker结构，其分子量从893降至723，可旋转键从18个减至7个，cLogP 从8.03 优化至6.78。尽管仍超出"类药五规则"，但口服生物利用度显著提升。数据显示，理想口服PROTAC需满足分子量< 950、TPSA<200、cLogP<7等理化特性，而CRBN配体因结构简洁成为当前主流选择。

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技术创新：从选择性降解到多维应用拓展

（一）精准降解策略解析

靶点选择性突破：通过PROTAC设计，可实现SMARCA2与SMARCA4 超1000倍的选择性，解决传统小分子难以攻克的靶点特异性难题。

组织特异性递送：利用VHL在肿瘤组织中的分布特性，可选择性降解BCL-XL而避免血液毒性，如Dallas开发的CCL BCL-XL降解剂已在动物模型中验证安全性。

（二）新型设计理念与案例

无连接子PROTAC（AATacs）：通过氨基酸N端降解效应简化分子结构，国内学者基于该机制在肿瘤模型中实现高效降解，为技术注入新思路。

双 E3 连接酶招募：通过同时结合VHL与CRBN加速靶蛋白泛素化，在BET蛋白降解中展现亚纳摩尔级活性，延缓耐药性产生。

纳米递送技术：针对PROTAC分子量较大的问题，可通过pH响应型纳米载体实现肿瘤靶向释放，提升生物利用度。

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非肿瘤领域探索：PROTAC的边界突破

罗志基博士强调，尽管当前90%临床项目聚焦肿瘤，但PROTAC的模块化设计为多疾病领域开发提供可能：

代谢疾病：靶向HMGCR、PCSK9的降解剂已进入临床前研究，探索降脂新路径；

自身免疫疾病：IRAK4降解剂在特应性皮炎模型中实现皮损85%改善；

神经退行性疾病：针对Tau、α-突触核蛋白的PROTAC开发正在推进，为阿尔茨海默病等提供新策略。

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产业赋能与未来展望：技术驱动与挑战并存

作为药石科技代表，罗志基博士介绍了药石科技在PROTAC领域的布局：通过 20万+特色分子砌块库、CRBN/VHL配体库及螺环/桥环linker设计，结合AI辅助药物设计，已支持多个PROTAC项目从实验室走向临床。此外，公司CMC部门可实现从毫克级到公斤级的生产放大，加速新药研发进程。

（转自：PharmaBlock药石科技）

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